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【臨床試驗招募】淋巴瘤比較Crizotinib與培美曲塞/順鉑/卡鉑治療非鱗狀細胞肺癌臨床研究
發布:2019-07-31 10:01:04
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題目和背景信息

 適應癥: ALK陽性的晚期非小細胞肺癌NSCLC
 試驗通俗題目: 比較Crizotinib與培美曲塞/順鉑/卡鉑治療非鱗狀細胞肺癌臨床研究
 試驗專業題目: 比較Crizotinib與培美曲塞/順鉑/卡鉑治療攜帶間變型淋巴瘤激酶基因位點易位或倒位未經治療非鱗狀細胞肺癌患者
 試驗方案編號: A8081014
 臨床申請受理號: 企業選擇不公示
 藥物名稱: Crizotinib膠囊
 藥物類型: 化學藥物


 1、試驗目的
主要目的:證明在具有ALK基因位點易位或倒位事件的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者中,Crizotinib(A組)在延長PFS方面優于一線化療順鉑/培美曲塞或卡鉑/培美曲塞(B組)
 2、試驗設計(單選)
  試驗分類: 安全性和有效性
  試驗分期: III期
  設計類型: 平行分組
  隨機化: 隨機化
  盲法: 開放
  試驗范圍: 國際多中心試驗
 3、受試者信息
年齡   18歲(最小年齡)至 NA歲(最大年齡)
性別   男+女
健康受試者   無
入選標準
1 組織學或細胞學確診的局部晚期但不適合局部治療,復發或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
2 ALK分離FISH檢測法顯示ALK基因易位或倒位陽性(如,形成EML4—ALK融合),表現為5和3端ALK探針距離增寬或是5端探針缺失。
3 之前未對局部晚期或轉移疾病進行過系統性治療, 允許之前對于I—III期疾病的輔助化療或對于局部晚期疾病的聯合化療—放療,但必須在有文件記錄的疾病進展之前大于12個月已完成。
4 具有腦轉移的患者僅當經過了治療并且神經學上穩定,已至少2周未再繼續使用皮質類固醇如地塞米松,并且沒有使用排除標準第12—14條中的藥物時,方可入組。
5 任何大手術必須在研究治療開始前至少4周已經完成。任何之前的放療(除姑息治療外)或較小的手術/操作必須在研究治療開始前至少2周已結束。姑息放療(小于等于10野)應在crizotinib治療開始前48小時完成。任何急性毒性必須已經恢復至小于等于1級(除脫發外)。
6 腫瘤必須具有根據RECIST定義的可測量病灶(版本1.1)。
7 女性或男性,年齡至少18歲(對于在日本入組的患者:要求所有年齡小于20歲的患者均需獲得法定代理人的知情同意;對于在印度入組的患者,年齡上限為65歲)。
8 ECOG體力狀態評分為0—2分。
9 具有足夠的器官功能,定義如下:肝功能:1 血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)以及血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)小于等于2.5倍正常值上限(ULN),如果肝功能異常由潛在惡性疾病所致,則AST和ALT小于等于5倍ULN。在法國入組且ALT 大于等于3和小于等于5 x ULN的患者必須沒有晚期纖維化證據(通過Fibrotest檢測的結果大于0.48)(附錄1)。2 總血清膽紅素小于等于1。5倍ULN。骨髓功能:1 絕對中性粒細胞計數(ANC)大于等于1500/uL。2 血小板大于等于100,000/uL。3 血紅蛋白大于等于9.0 g/dL。腎功能:1 肌酐清除率(基于改良的Cockcroft—Gault公式)大于等于 60 ml/min。
10 患者在知情同意書上簽署姓名和日期,表明患者(或其法定代表)在入組前已被告知所有此研究的相關事項。
11 患者同意且有能力遵循計劃的研究訪視、治療方案、實驗室檢查以及其他研究步驟,包括完成患者報告結果(PRO)。
12 處于育齡期的男性和女性患者必須同意在整個研究期間和給予最后一劑分配的治療后90天內采取高效避孕措施。隨機分到B組的男性患者必須在進行最后一次化療后180天內采取高效避孕措施。如果研究者認為患者有生育能力并且處于性活動期,他/她則屬于育齡患者。
排除標準
1 目前正在其他治療性的臨床研究中接受治療。患者是研究中心的工作人員或這些工作人員的親屬或是直接參與執行本項試驗的輝瑞公司的員工。
2 之前接受過直接靶向于ALK的治療
3 腫瘤性腦膜炎,或軟腦脊膜疾病
4 脊髓壓迫,除非經過治療患者達到良好的疼痛控制并且神經學功能穩定或恢復。
5 給予研究藥物前3個月內出現以下情況者:心肌梗塞、重度/不穩定心絞痛、冠狀動脈或外周動脈旁路移植,或腦血管意外包括一過性腦缺血發作。經過適當的抗凝血治療者可以入組。
6 目前有充血性心力衰竭。
7 目前有NCI—CTCAE分級大于等于2級的心臟心律不齊,未經控制的任何分級的心房纖顫,或機讀ECG的QTc間期大于470 msec。不推薦同時使用已知可延長QTc的藥物產品,這些藥物應避免。在附錄9中給出了這些藥物的一個列表。
8 分級大于等于1級的外周神經病(CTCAE版本4.0)。
9 分級3或4級的大面積彌漫性/雙肺間質纖維化或間質性肺疾病病史或現存疾病,包括肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾病、閉塞性細支氣管炎和肺纖維化病史,但不包括既往放射性肺炎史。
10 之前接受過Crizotinib治療。
11 妊娠或處于哺乳期。
12 在給予首劑crizotinib前7天內使用已知為CYP3A4強效抑制劑的藥物或食物,包含但不僅限于:潑那韋,阿扎那韋,克拉霉素,地拉韋啶,地爾硫卓,紅霉素,茚地那韋,伊曲康唑,酮康唑,咪康唑,奈法唑酮,奈非那韋,利托那韋,沙奎那韋,泰利霉素,三乙酰竹桃霉素,維拉帕米,伏立康唑,以及葡萄柚或葡萄柚汁。允許局部使用這些藥物(如果適用),比如2%酮康唑乳膏。
13 在給予首劑crizotinib前12天內使用已知為CYP3A4 強效誘導劑的藥物,包括但不限于:卡馬西平,苯巴比妥,苯妥英鈉,利福布丁,利福平,以及圣約翰草。
14 目前使用為CYP3A4底物,并有較窄的治療指數的藥物,包括但不限于:雙氫麥角胺,麥角胺,匹莫齊特,阿司咪唑*,西沙必利*,和特非那丁*(*已經從美國市場上撤回)。
15 曾患惡性腫瘤(當前NSCLC除外):近3年內,如果患者存在活動期惡性腫瘤證據則不能入組本研究(非黑色素瘤皮膚癌、或宮頸原位癌、或局部和已治愈的前列腺癌除外)。
16 已知的HIV感染。
17 患有其他嚴重急慢性生理(包括嚴重的胃腸道疾病例如腹瀉或潰瘍)或精神疾病、或正在接受血液透析的終末期腎臟疾病、或實驗室檢查異常、根據研究者和/或申辦方的判斷,有可能增加參加研究或研究治療相關的風險,因此不適于入組的患者。
目標入組人數   國際多中心試驗:總體334人, 中國24人;
實際入組人數   國際多中心試驗:總體349人,中國39人;
 4、試驗分組
試驗藥
序號 名稱 用法
1 克唑替尼膠囊 膠囊劑;規格:250mg;口服,一天兩次,每次250mg,連續服用。如出現毒性反應,根據方案要求做相應的劑量調整或暫停用藥。
對照藥
序號 名稱 用法
1 卡鉑 注射液;規格:150mg/15ml/支,卡鉑AUC為5或6 mg.min/ml; 一周期一次,21天為一周期,最多6個周期。 卡鉑將會在培美曲塞輸注結束后大約30分鐘開始按照醫院常規靜脈注射(IV)。
2 順鉑 注射液;規格10mg/支,順鉑75mg/ m2 ; 一周期一次,21天為一周期,最多6個周期。 順鉑將會在培美曲塞輸注結束后大約30分鐘開始按照醫院常規靜脈注射(IV)。
3 培美曲塞 注射液;規格0.5g/瓶,靜脈注射(IV),每次500 mg/m2,第1天靜脈滴注10分鐘以上或按照當地臨床實踐要求的時間,21天為1周期。
 5、終點指標
主要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 OS 從隨機日到任何原因引起的死亡事件 安全性指標
2 ORR 從開始服藥到數據截止日(獲得CR/PR的受試者比例) 有效性指標
3 DR 從第一次記錄的客觀腫瘤緩解(CR/PR)到第一次記錄的腫瘤進展或任何原因導致的死亡,以先發生者為準 安全性指標
4 TTR 從隨機日到第一次記錄的客觀腫瘤緩解(CR/PR) 有效性指標
5 12W-DCR 12周(獲得CR/PR/SD的受試者比例) 有效性指標
6 TTP 從隨機日到第一次記錄的客觀腫瘤進展 有效性指標
次要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 ORR(由獨立的影像學實驗室記錄)、OS、12周的DCR、1年的和18個月的OS、DR以及TTR。 NA 有效性指標
2 不良事件(AE)和任何實驗室異常的類型、發生率、嚴重程度以及與研究藥物的關系。 簽署知情同意書之日至末次用藥后28天 安全性指標
3 Crizotinib的血漿濃度(包括其活性代謝物,如適當)。 訪視周期1,訪視周期2,訪視周期3和訪視周期5 有效性指標
4 具有每種EML4—ALK融合蛋白的ALK融合變異體的患者比例。 第1、2、3和5周期早晨給藥 前和后3和5小時 和Tmax 附近 有效性指標
5 患者報告的疾病癥狀包括疼痛、呼吸困難以及咳嗽的惡化時間。 簽署知情同意書到末次用藥后的28天。 安全性指標
6 HRQoL,疾病/治療相關的癥狀以及總體健康狀態。 簽署知情同意書之日至末次用藥后28天 安全性指標
7 住院以及由于特定的不良事件(例如,血液系統事件)而使用的合并用藥等HCRU 簽署知情同意書之日至末次用藥后28天 安全性指標
 6、數據安全監察委員會(DMC):    有
 7、為受試者購買試驗傷害保險:   有

研究者信息

各參加機構信息
序號 機構名稱 國家 省(州) 城市
1 中國醫學科學院腫瘤醫院 中國 北京 北京
2 軍事醫學科學院附屬醫院 中國 北京 北京
3 四川大學華西醫院 中國 四川 成都
4 中國人民解放軍第八一醫院 中國 江蘇 南京
5 上海市胸科醫院 中國 上海 上海
6 上海市肺科醫院 中國 上海 上海
7 廣東省人民醫院 中國 廣東 廣州
8 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 中國 湖北 武漢

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  • *以上臨床試驗信息摘自國家藥品監督管理局藥品審評中心臨床試驗登記與信息公示平臺
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